WCG - Mise à jour d'août : Africa Rainfall Project
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Récapitulatif
L'équipe du World Community Grid a eu une rapide réunion mensuelle avec les chercheurs du projet Africa Rainfall, dont vous pouvez lire le compte-rendu dans cet article.
Contexte du projet
95% de l'agriculture en Afrique dépend des précipitations. L'Africa Rainfall Project utilise une puissance de calcul massive, des données de The Weather Company et d'autres données pour fournir des prévisions de précipitations plus précises, ce qui aidera les agriculteurs à mieux cultiver.
Recherche d'un membre supplémentaire de l'équipe
Les chercheurs recherchent un membre supplémentaire de l'équipe pour aider au post-traitement des données. La recherche d'une personne qualifiée prendra probablement quelques mois.
Prochaines conférences
L'équipe de recherche a soumis un résumé pour faire une présentation à la conférence America Geophysical Union, qui doit avoir lieu en décembre. En raison de la pandémie en cours, la conférence sera virtuelle, cette année.
État actuel des unités de travail
Nous envoyons actuellement les générations 18 et 19.
(Une génération est un ensemble de travaux - dans ce cas, un ensemble de simulations informatiques de précipitations en Afrique subsaharienne.)
L'équipe technique de World Community Grid augmente le taux quand nous envoyons du travail.
Nous publierons à propos de cette augmentation dans le forum African Rainfall Project dès sa mise en œuvre.
Cliquez ici pour en savoir plus sur les mises à jour mensuelles des projets de World Community Grid.
10 août 2020 |
traduction de l'article World Community Grid : https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/viewNewsArticle.do?articleId=633&linkId=96668123
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Dans les coulisses des projets actifs de World Community Grid
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Récapitulatif
Vous souhaitez en savoir plus sur nos appels mensuels avec les chercheurs pour chaque projet World Community Grid actif? Vous pouvez obtenir des mises à jour sur notre site Web, dans notre forum et par e-mail.
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Lire la suite : Dans les coulisses des projets actifs de World Community Grid
Deux articles récents ont publié des résultats de GPUGRID
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Deux articles récents ont publié des résultats de GPUGRID :
PlayMolecule CrypticScout :
Prédire les sites cryptiques de protéines à l'aide de la simulation moléculaire à solvant mixte
Gerard Martinez-Rosell, Silvia Lovera, Zara A. Sands, and Gianni De Fabritiis
Journal of Chemical Information and Modeling 2020 60 (4), 2314-2324 DOI: 10.1021 /acs.jcim.9b01209
Dans cet article (et le système live correspondant), les calculs de GPUGRID sont utilisés pour alimenter une recherche de poches insaisissables (transitoires) qui peuvent devenir des cibles de médicaments.
Merci pour les contributions !
Les poches cryptiques sont des cavités protéiques qui restent cachées dans les structures apo résolues et nécessitent généralement la présence d'un ligand co-cristallisé pour devenir visible. La découverte de nouvelles poches cryptiques est cruciale pour la découverte de médicaments basés sur la structure afin d'identifier de nouvelles façons de moduler l'activité des protéines et d'élargir ainsi l'espace médicamenteux. Nous présentons ici une nouvelle méthode et une application Web associée exploitant des simulations de dynamique moléculaire à solvant mixte (MD) utilisant le benzène comme sonde hydrophobe pour détecter les poches cryptiques. Notre flux de travail basé sur MD tout atome a été systématiquement testé sur 18 systèmes différents et 5 kinases supplémentaires et représente la plus grande étude de validation de ce type. CrypticScout identifie les points chauds de liaison de sonde de benzène sur une surface de protéine en cartographiant l'occupation de la sonde, le temps de séjour et l'occupation de benzène repesé par le temps de séjour.
GPCRmd dévoile la dynamique du 3D-GPCRome
Rodríguez-Espigares, I., Torrens-Fontanals, M., Tiemann, JKS et al.
Méthodes Nat (2020). 10.1038 / s41592-020-0884-y
Ici, vos calculs ont été utilisés pour construire une base de données de configurations pour la plupart des types et sous-types de protéines de classe GPCR. Les GPCR sont des récepteurs «à tout faire» - il existe de nombreux sous-types, chacun avec des activateurs et des inhibiteurs. La base de données GPCRmd fournit pour la première fois une couverture *systématique* de leur dynamique.
Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et sont les cibles les plus fréquentes des médicaments approuvés. L'explosion du nombre de nouvelles structures moléculaires tridimensionnelles (3D) des GPCR (3D-GPCRome) au cours de la dernière décennie a considérablement fait progresser la compréhension mécaniste et les opportunités de conception de médicaments pour cette famille de protéines. Les simulations de dynamique moléculaire (MD) sont devenues une technique largement établie pour explorer le paysage conformationnel des protéines au niveau atomique. Cependant, l'analyse et la visualisation des simulations MD nécessitent des ressources de stockage efficaces et des logiciels spécialisés. Nous présentons ici GPCRmd (http://gpcrmd.org/), une plate-forme en ligne qui intègre des capacités de visualisation Web ainsi qu'une boîte à outils d'analyse complète et conviviale qui permet aux scientifiques de différentes disciplines de visualiser, analyser et partager les données GPCR MD. GPCRmd est le fruit d'un effort mené par la communauté pour créer une base de données ouverte, interactive et standardisée de simulations GPCR MD.
La ressource en ligne pour les simulations GPCR
GPCRmd est une plate-forme en ligne avec des capacités de visualisation Web et une boîte à outils d'analyse complète qui permet aux scientifiques de n'importe quelle discipline de visualiser, d'inspecter et d'analyser la dynamique moléculaire du GPCR. Il s'agit d'une initiative communautaire dont le but final est d'accélérer la recherche fondamentale et au-delà de la découverte de thérapies plus efficaces et plus sûres.
traduit depuis le forum GPUGrid :
- https://www.gpugrid.net/forum_thread.php?id=5148&nowrap=true#55110
- https://www.gpugrid.net/forum_thread.php?id=5149&nowrap=true#55111
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WCG : OpenPandemics - COVID-19 : Mise à jour du projet 20/07/2020
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- Écrit par : franky82
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Au cours des derniers mois, l'équipe a travaillé très dur pour lancer une nouvelle initiative en collaboration avec l'initiative IBM World Community Grid: le projet OpenPandemics: COVID-19.
L'objectif du projet est de cribler virtuellement de très grandes collections de composés chimiques pour identifier les inhibiteurs potentiels du virus SARS-CoV2 qui peuvent fournir un point de départ pour le développement de nouveaux outils thérapeutiques pour COVID-19.
Après avoir fait face à plusieurs défis, nous avons finalement lancé le projet et nous avons déjà recueilli de nombreux résultats qui sont actuellement analysés. Chaque composé que nous identifierons dans nos criblages virtuels sera testé expérimentalement dans des tests in vitro par nos collaborateurs (chez Scripps et ailleurs), et nous espérons évoluer pour devenir des antiviraux COVID-19.
Notre projet est l'un des nombreux efforts actifs qui tentent de trouver de nouveaux médicaments potentiels pour lutter contre cette pandémie. Ce qui est unique dans notre projet, c'est que nous utilisons de nouveaux protocoles d'amarrage moléculaire, ainsi que des approches plus conventionnelles, qui nous permettent de cibler des résidus et des régions spécifiques des protéines virales d'une manière très difficile pour le virus de s'échapper.
Jusqu'à présent, nous avons été très occupés à mettre en place l'infrastructure logicielle, à préparer les données d'entrée à traiter par les volontaires et à nous préparer à recevoir et à analyser l'énorme quantité de données qui va être retournée.
Merci à tous pour votre contribution !
Cet article est un résumé ( attendu depuis longtemps! ) Pour tous les volontaires, couvrant la stratégie de dépistage virtuel et les détails sur les cibles du SRAS-CoV-2 qui ont été considérées jusqu'à présent pour le projet OpenPandemics: COVID-19. Il s'agit d'un travail continu et d'autres structures seront ciblées et nous vous tiendrons au courant des nouvelles structures incluses et des premiers résultats à venir.
Bibliothèques Ligand (Diogo, Matthew)
Les calculs effectués par les volontaires du World Community Grid (WCG) simulent des millions de composés chimiques pour aider à identifier ceux qui peuvent interagir avec les protéines du SRAS-CoV-2. Bien qu'il existe plusieurs sources commerciales de composés, nous avons décidé de simuler non seulement des molécules disponibles à l'achat, mais également des molécules pouvant être fabriquées en modifiant celles existantes. En particulier, nous avons envisagé des réactions chimiques qui insèrent une ogive chimique suffisamment réactive pour réagir avec les protéines virales, mais pas trop pour devenir dangereusement toxique. Le but de l'ogive réactive est de former une liaison covalente avec les protéines virales, rendant l'événement de liaison irréversible. Nous n'avons considéré que de simples réactions chimiques pouvant être réalisées par nos collaborateurs en peu de temps. En ce moment, Les volontaires de WCG simulent une bibliothèque de 37 millions de composés contenant l'ogive d'acrylamide qui est spécifique aux résidus de cystéine. De nouveaux composés seront ajoutés à la bibliothèque dans les mois à venir.
Structures cibles (Jerome, Giulia, Batuu, Paolo, Martina, Christina)
Dans la phase initiale du projet, nous concentrons nos efforts sur 3 cibles protéiques du SRAS-CoV-2: les protéases de type papaïne (PLpro ou nsp3), la protéase principale (Mpro ou nsp5) et l'endoribonucléase (nsp15 ). Après l'analyse des poches médicamenteuses sur chaque structure, les résidus de cystéine les plus prometteurs, ainsi que les cystéines catalytiques, ont été sélectionnés comme sites covalents potentiels.
1. La première cible que nous considérons est la protéase de type papaïne (PLpro ou nsp3) , qui fait partie de la protéine multi-domaine nsp3. Il est responsable de la maturation des polyprotéines virales et impliqué dans la répression de la réponse immunitaire innée de l'hôte. Dans cette protéine, nous ciblons un résidu spécifique, la cystéine 111, situé dans le site actif et qui joue un rôle clé dans l'activité catalytique. À l'heure actuelle, nous envisageons deux formes différentes de la protéine, l'une de SARS-CoV2 et l'autre de SARS-CoV1 (ID de la banque de données de protéines: 6w9c et 4mm3 ). Pourquoi, demandez-vous? Eh bien, au moment où nous avons commencé ce projet, en mars, peu de structures de SARS-CoV2 étaient disponibles, et une seule (ID PDB: 6w9c) avec la caractéristique clé recherchée: un modèle du résidu cystéine 111 suffisamment accessible pour être ciblé par des liants covalents. Heureusement pour nous, le site actif ne diffère pas beaucoup entre les deux virus SARS-CoV1 et CoV2, ce qui nous permet également d'exploiter une autre structure (PDB id: 4mm3) avec la bonne conformation plus adaptée aux projections virtuelles. Et plus c'est certainement mieux! Depuis, de nombreuses autres structures de nsp3 du SRAS-CoV2 ont été résolues avec d'autres variations structurelles très intéressantes dans le site actif. Et bien sûr, ces conformations seront incorporées dans les prochaines projections !
Cela représente également un défi intéressant car nous pouvons tester une hypothèse clé: pouvons-nous identifier des inhibiteurs viraux à large spectre qui agissent contre plusieurs souches virales? Le savoir est essentiel pour estimer à quel point il sera difficile de lutter contre les futures pandémies.
Pour plus de détails sur PLpro, consultez le billet de blog de nos collaborateurs scientifiques du Coronavirus Structural Task Force en Allemagne, qui fournissent un excellent service à la communauté en améliorant la qualité des structures.
Tous les calculs en cours actuellement visent les différentes conformations de PLpro.
2. La principale protéase (MPro ou nsp5), qui est la cible principale de nombreuses études d'autres laboratoires, est responsable de la maturation de la polyprotéine virale au cours de l'infection. Actuellement, nous envisageons 5 structures pour prendre en compte différentes conformations de la protéine ( ID PDB : 6y84 , 5re9 , 5ren , 6lu7 et 6w63 ). Bien sûr, ils se ressemblent tous de loin, mais quand vous regardez de plus près, certaines petites variations structurelles peuvent faire une énorme différence !
Pour cette protéine, 3 cystéines ont été choisies comme sites de liaison covalente: la cystéine 145 située dans le site actif, la cystéine 156 et la cystéine 300 situées dans des sites de liaison alternatifs, qui n'ont pas encore été explorés. Pour la cystéine 145 principale, les 5 conformations sont utilisées, mais une seule pour la cystéine 156 et la cystéine 300 (ID PDB: 6y84 ). À la fin, nous avons décidé de consacrer plus de temps de calcul à la cystéine active pour laquelle nous savons avec certitude qu'elle peut réagir avec des liants covalents.
Ce sera le prochain objectif sur lequel nous concentrerons nos efforts.
3. L' endoribonucléase spécifique de l'uridylate à ARN nidoviral (NendoU ou nsp15) est une endoribonucléase conservée dans plusieurs familles de virus à ARN, y compris les coronavirus. Bien qu'initialement suspecté de participer directement à la réplication de l'ARN, ses rôles exacts dans le cas du SRAS-CoV et du SARS-CoV-2 sont encore débattus même si plus récemment, il a été suggéré d'interférer avec la réponse immunitaire de l'hôte contre l'ARN double brin intermédiaires, qui sont générés pendant le processus de réplication. Après quelques recherches sur la structure cristalline de NendoU (PDB id: 6vww ), les résidus cystéine 293 (situés dans le site actif) et cystéine 103 ont été choisis comme sites covalents potentiels pour les ogives acrylamide. Une fois les deux premiers objectifs atteints, nous aborderons nsp15.
Concernant la glycoprotéine de pointe externe, qui est la protéine responsable de la fusion et de l'entrée dans les cellules hôtes humaines, nous savons que beaucoup d'entre vous ont demandé pourquoi nous ne ciblons pas actuellement cette protéine. Le principal défi de cette protéine réside dans sa grande flexibilité intrinsèque. Nous savons que la protéine de pointe peut exister principalement dans deux états différents: ouvert ou fermé. Alors pourquoi ne prenons-nous pas simplement ces deux structures? Eh bien, les choses sont plus compliquées car en plus d'être très flexible, cette protéine est également recouverte d'un réseau de sucre complexe qui la protège du système immunitaire de l'hôte et rend difficile la cible directe avec de petites molécules. Nos collaborateurs travaillent à la mise en place de leurs dosages biologiques, nous sommes donc vraiment intéressés à leur fournir des molécules à tester.
Méthode d'amarrage: amarrage réactif (Giulia)
La principale innovation de notre approche réside dans les protocoles d'amarrage que nous utilisons. En plus des protocoles d'amarrage classiques, dans lesquels nous essayons de prédire quelles molécules peuvent se fixer de manière transitoire (c'est-à-dire réversible) à la surface des protéines, nous utilisons un nouveau protocole, appelé "amarrage réactif", pour trouver des liants irréversibles : des molécules qui peuvent se fixer de manière plus serrée et irréversible. L'un des avantages de cette classe de molécules est qu'une fois qu'elles s'accrochent à leur cible, elles la désactivent jusqu'à ce que la protéine soit dégradée, ce qui est clairement une excellente caractéristique à avoir dans un médicament ! et si elles sont bien conçues, elles peuvent être très sélectives. Par exemple, la pénicilline, probablement l'antibiotique le plus connu, fonctionne exactement de cette manière, en réagissant spécifiquement avec les protéines de la paroi des bactéries sans interagir avec les protéines humaines. Le "reactive docking" est un protocole que nous avons développé dans notre laboratoire qui nous permet de simuler la réaction entre le ligand et un résidu covalent spécifique de la protéine. Essentiellement, chaque fois que les atomes "réactifs" du ligand et du résidu se trouvent à une distance de liaison, nous supposons que la réaction est susceptible de se produire. D'un point de vue technique, cela représente un avantage important car nous espérons que cela réduira considérablement les taux de faux positifs (c'est-à-dire les molécules dont on a prédit à tort qu'elles seraient actives), puisque nous pouvons filtrer tous ceux qui n'ont pas réagi. À ce jour, c'est la seule méthode d'arrimage qui permet de réaliser de telles expériences de criblage virtuel sur de très grandes bibliothèques de composés.
Architecture de données (Andreas)
Avant que les premiers résultats ne commencent à arriver, nous nous sommes préparés à pouvoir recevoir tous les résultats, les stocker et les rendre disponibles pour le filtrage et l'analyse. Chacune de vos exécutions crée environ 300 Ko de données dans deux fichiers de résultats - l'un avec l'extension DLG et l'autre un fichier XML simple pour une indexation plus facile. L'extension de fichier DLG est le fichier de résultat principal de notre programme (AutoDock4.2) stockant les coordonnées et les énergies des ligands candidats ancrés ( D ocking L o G ).
Alors que 300 Ko par exécution en moyenne peuvent ne pas sembler beaucoup, lorsque vous le multipliez par le nombre d'exécutions que WCG envoie par paquet d'entrée (environ 10000 exécutions), il en ressortira en fait à environ 3 Go. Nous avons commencé à préparer plus de 10 000 colis et espérons aller bien au-delà à terme. Avec la compression (bon vieux Gzip!), Nous sommes en mesure d'abaisser un seul paquet à environ 400 Mo. Sur la base des premières estimations du nombre d'exécutions, nous nous retrouverions avec plusieurs dizaines de TB de données ainsi créées.
Afin de réduire l'utilisation du disque pour stocker une si grande quantité de données, nous avons conçu une méthode pour ramener un seul paquet à environ 85 Mo, soit environ 20% de sa taille compressée, en utilisant la description interne des solutions d'accueil utilisées dans notre logiciel. Typiquement, dans les dockings, il y a une cible fixe (le soi-disant récepteur, c'est-à-dire une protéine donnée du COVID-19) et une molécule flexible à ancrer (le soi-disant ligand, c'est-à-dire un médicament potentiel). Le ligand est déplacé, tourné et sa géométrie est déterminée par des rotations de liaison entre ses atomes. Nous appelons l'ensemble de paramètres qui décrit les propriétés susmentionnées «génome» (puisque nous utilisons un algorithme génétique pour exécuter nos recherches… c'est pour un autre poste…), et comme dans la vie réelle, un génome de ligand peut être utilisé pour le décrire complètement. En stockant uniquement les «informations génétiques» du ligand, nous avons pu réduire la taille des données à environ 20% de leur taille compressée à l'origine. Ces génomes «séchés» réduisent considérablement la quantité de données à transférer et à stocker dans notre base de données.
Alors qu'il vous faut jusqu'à 2,8 années CPU pour trouver le résultat optimal du génome pour un seul paquet, il ne nous faut qu'environ 30 minutes pour régénérer les coordonnées et les énergies d'origine (puisque nous connaissons déjà la solution). Nous disposons de deux serveurs dédiés pour recevoir et stocker les données, et effectuer les opérations de traitement.
Alors, qu'arrive-t-il aux données pendant le traitement ? Il y a deux choses fondamentales qui se produisent dès que nous recevons un fichier de résultats: premièrement, les génomes «séchés» dans les résultats sont «réhydratés», ce qui signifie que les coordonnées de toutes les poses pour chaque course sont calculées dans l'espace tridimensionnel; puis chaque pose est analysée individuellement.
Un script d'analyse recueille les informations sur le type d'interactions (par exemple, polaires / non-interactions, électrostatiques, etc.) et les résidus cibles avec lesquels chaque pose interagit (c'est-à-dire la cystéine 111). Il vérifie également si la molécule a réagi ou non (selon les paramètres d'amarrage réactif). Ces informations sont collectées de manière très efficace et stockées dans notre base de données. Il s'agit d'une étape essentielle dans la phase de traitement car elle nous permet d'effectuer des requêtes très complexes qui nous permettent à terme de rechercher les quelques centaines «d'aiguilles» prometteuses dans une botte de foin contenant des milliards de poses en quelques secondes. Les composés les plus prometteurs seront inspectés visuellement un par un et sélectionnés pour passer à la phase de test. Merci à tout votre soutien, au moment de la rédaction de la base de données en contient environ 3.
traduction de l'article du ForliLab : https://forlilab.org/opn-update-7-20/?linkId=94724376
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WCG : Un composé synthétique peut être utile pour développer un traitement contre le virus Zika
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- Écrit par : franky82
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Récapitulatif
Alors que l'équipe de recherche d'OpenZika terminait ses travaux sur le World Community Grid, ils ont identifié un composé prometteur dans la recherche continue de traitements contre le Zika.
Membres de l'équipe OpenZika Brésil (de gauche à droite): Melina Mottin, Carolina Andrade, Bruna Souza et Paulo Ramos.
Membres de l'équipe OpenZika US de Collaborations Pharmeceuticals (de gauche à droite): Dr Sean Ekins, Daniel Foil, Kimberley Zorn, Ana Puhl Rubio, Jennifer Klein, Maggie Hupcey, Thomas Lane, Andrea Barry (conseiller commercial)
Contexte
Le projet OpenZika a été créé pour identifier les traitements potentiels pour les personnes infectées par le virus Zika. Plus précisément, le projet ciblait des protéines clés que le virus utilise pour survivre et se propager dans le corps, sur la base de ce que l'on sait de maladies similaires, telles que la dengue et la fièvre jaune. Afin de développer des traitements, les chercheurs ont cherché à identifier lesquels de millions de composés chimiques pourraient être efficaces pour interférer avec ces protéines clés.
Les chercheurs ont examiné quels composés chimiques pourraient être efficaces contre la structure cristalline de l'hélicase apo NS3 (apo signifie que la protéine n'était liée à rien d'autre, comme un cofacteur, un inhibiteur ou un acide nucléique). L'hélicase NS3 est importante car c'est un composant du virus Zika (ZIKV) qui lui permet de se répliquer.
Vous pouvez en savoir plus sur les hélicases ici (traduit dans l'encadré 1).
Un traitement potentiel
Fin 2019, les chercheurs d'OpenZika ont publié un article dans Scientific Reports qui décrivait leurs travaux montrant qu'un composé synthétique appelé FAM E3 peut inhiber l'infection par le ZIKV en bloquant le stade de réplication du génome. Grâce à des travaux d'amarrage moléculaire sur World Community Grid, les chercheurs ont pu prédire une éventuelle interaction entre FAM E3 et l'hélicase ZIKV NS3.
Sur la base des résultats de l'ancrage moléculaire, les chercheurs ont étudié l'interaction in vitro et ont démontré que FAM E3 pouvait se lier et stabiliser NS3.
Vous pouvez lire l'article ici (extrait traduit encadré 2).
Les résultats peuvent être utiles pour le développement ultérieur des antiviraux Zika, ainsi que pour une meilleure compréhension de la manière exacte dont ce composé synthétique inhibe la réplication virale.
Autres nouvelles
Comme de nombreux scientifiques possédant une vaste expérience de la recherche sur les maladies infectieuses, l'équipe d'OpenZika mène actuellement des travaux liés au SRAS-CoV-2. En mai, l'équipe a publié une perspective dans Drug Discovery Today (extrait traduit encadré 3) concernant les projets de découverte de médicaments pour le SRAS-CoV-2. Cet article mentionne ce qu'ils ont appris grâce à leurs expériences avec des projets précédents, y compris le projet OpenZika.
L'équipe de recherche a également commencé à rédiger un nouvel article sur les résultats du criblage virtuel du projet de l'hélicase NS3 et de la protéase NS2B-NS3, avec les résultats in vitro dans le ZIKV et aussi dans les protéines.
Merci aux nombreux bénévoles du monde entier qui ont soutenu ce projet pendant son passage sur World Community Grid.
Par : L'équipe de recherche OpenZika
23 juil. 2020
traduction de l'article de World Community Grid : https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/viewNewsArticle.do?articleId=630&linkId=94850960
Hélicase
Les hélicases sont des enzymes qui se lient et peuvent même remodeler des complexes d'acide nucléique ou de protéine d'acide nucléique. Il existe des hélicases à ADN et à ARN. Les hélicases d'ADN sont essentielles lors de la réplication de l'ADN car elles séparent l'ADN double brin en simples brins permettant à chaque brin d'être copié. Pendant la réplication de l'ADN, les hélicases d'ADN déroulent l'ADN à des positions appelées origines où la synthèse sera initiée. L'ADN hélicase continue de dérouler l'ADN en formant une structure appelée fourche de réplication, qui porte le nom de l'aspect fourchu des deux brins d'ADN lorsqu'ils sont décompressés. Le processus de rupture des liaisons hydrogène entre les paires de bases nucléotidiques dans l'ADN double brin nécessite de l'énergie. Pour briser les liaisons, les hélicases utilisent l'énergie stockée dans une molécule appelée ATP, qui sert de monnaie énergétique aux cellules. Les hélicases à ADN fonctionnent également dans d'autres processus cellulaires où l'ADN double brin doit être séparé, y compris la réparation et la transcription de l'ADN. Les hélicases à ARN sont impliquées dans la formation de la forme des molécules d'ARN, au cours de tous les processus impliquant l'ARN, tels que la transcription, l'épissage et la traduction.
Une diarylamine dérivée de l'acide anthranilique inhibe la réplication du ZIKV
Extrait
Le virus Zika (ZIKV) est un flavivirus transmis par les moustiques, initialement identifié en Ouganda en 1947 et récemment associé à une importante épidémie en Amérique du Sud. Malgré des efforts considérables, il n'existe actuellement aucun composé antiviral approuvé pour le traitement de l'infection par le ZIKV. Nous décrivons ici l'activité antivirale des diarylamines dérivées de l'acide anthranilique (FAM) contre le ZIKV. Un FAM synthétique (E3) a démontré un potentiel anti-ZIKV en réduisant la réplication virale jusqu'à 86%. Nous avons analysé les mécanismes d'action possibles de FAM E3 en évaluant l'intercalation de ce composé dans l'ARNdb viral et son interaction avec l'ARN polymérase du bactériophage SP6. Cependant, FAM E3 n'a pas agi par ces mécanismes. In silicoles résultats ont prédit que FAM E3 pourrait se lier à l'hélicase ZIKV NS3 suggérant que cette protéine pourrait être une cible possible de ce composé. Pour tester cela, la stabilité thermique et l'activité ATPase du domaine de l'hélicase ZIKV NS3 (NS3 Hel ) ont été étudiées in vitro et nous avons démontré que FAM E3 pouvait en effet se lier et stabiliser NS3 Hel .
Stimuler la découverte de médicaments ouverts pour le SRAS-CoV-2
Points forts
Nous décrivons nos efforts antérieurs dans la découverte ouverte de médicaments pour le virus Ebola et Zika .
• Nous résumons la littérature actuelle sur le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
• Nous détaillons les efforts et les résultats de réutilisation des calculs pour le SRAS-CoV-2.
• Pour nous préparer à de futures épidémies, nous soutenons que nous avons besoin de nouveaux antiviraux à large spectre.
• Les limites de ces efforts incluent le financement de la validation expérimentale, ce qui est en retard sur le travail de calcul.
Au cours de la dernière décennie, nous avons vu deux épidémies majeures de virus Ebola en Afrique, le virus Zika au Brésil et dans les Amériques et la pandémie actuelle de coronavirus (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2 ). Il y a un fort sentiment de déjà vu car il n'y a toujours pas de traitements efficaces. Dans la pandémie de COVID-19, bien qu'il s'agisse d'un nouveau virus, il existe déjà des médicaments suggérés comme actifs dans les tests in vitro qui sont réutilisés dans les essais cliniques. Des cibles virales prometteuses du SRAS-CoV-2 et des approches informatiques sont décrites et discutées. Ici, nous proposons, sur la base d'approches ouvertes de découverte de médicaments antiviraux pour les épidémies précédentes, qu'il pourrait encore y avoir des lacunes dans notre approche de la découverte de médicaments.
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WCG : FightAIDS@Home - Les chercheurs de la phase 1 ont identifié de nouvelles cibles potentielles pour les antiviraux
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- Écrit par : franky82
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Récapitulatif
Une protéine appelée capside du VIH-1 (CA), qui est cruciale pour la réplication du VIH, peut avoir des vulnérabilités récemment découvertes.
[Rappel : FightAIDS = lutte contre le SIDA]
Contexte de FightAIDS@Home - Phase 1
De nombreuses personnes vivent avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et ne tombent pas malades pendant de nombreuses années. Cependant, parce que le corps humain ne peut pas générer d'anticorps qui peuvent éradiquer le VIH, il peut infecter lentement les cellules clés du système immunitaire et altérer leur fonction ou même les détruire. Finalement, l'infection par le VIH entraîne une déplétion progressive du système immunitaire d'une personne, conduisant au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). On dit que le système immunitaire est déficient lorsqu'il ne peut plus remplir son rôle de lutte contre les infections et les cancers.
Le VIH est difficile à arrêter car lorsqu'il se réplique, il ne le fait pas parfaitement et évolue donc continuellement. Les scientifiques étudient intensivement le VIH pour trouver des moyens de stopper l'apparition du SIDA. Le projet FightAIDS@Home a été créé pour rechercher des médicaments qui peuvent désactiver une étape clé du cycle de vie du VIH - en particulier en bloquant la protéase du VIH-1.
Bloquer la protéase du VIH
Les protéines sont les éléments de base de toutes les fonctions de la vie. Les protéines sont de longues chaînes de petites molécules appelées acides aminés. Les enzymes sont des types particuliers de protéines qui accélèrent les réactions biochimiques. Une protéase est une enzyme qui est capable de séparer les protéines à un certain point le long de la chaîne d'acides aminés. Bien que seulement un petit pourcentage de toutes les protéines d'un organisme soient des protéases, elles sont très importantes dans le bon fonctionnement de ses processus biologiques.
Toutes les protéases ne sont pas bonnes. Le VIH fabrique et utilise une protéase particulière, la protéase du VIH-1, qu'il utilise pour fabriquer les différentes protéines du virus.
C'est là que les ligands jouent un rôle important. Les ligands sont de petites molécules qui viennent de l'extérieur de la cellule et qui se lient ou se «plient» aux replis des protéines. Vous pouvez penser à un ligand se liant à son récepteur comme une clé s'insérant dans une serrure. Le projet FightAIDS@Home a spécifiquement recherché des ligands (médicaments), qui peuvent se fixer au récepteur de la protéase du VIH-1 d'une manière qui bloque sa capacité à fonctionner comme une enzyme. Cela empêche le virus de se propager davantage dans le corps et de se transformer en SIDA. Les molécules qui bloquent la protéase du VIH sont appelées «inhibiteurs de protéase».
Nouvelles cibles potentielles pour les antiviraux
Une protéine appelée capside du VIH-1 (CA) est une protéine structurelle cruciale pour le cycle de réplication virale car elle renferme le génome viral. Son implication aux stades précoce et tardif de l'infection a conduit à des efforts de développement d'antiviraux ciblant l'AC.
Structure et assemblage du noyau de capside du VIH-1. La protéine de capside se replie pour former deux domaines reliés par un lieur flexible (A) et forme des hexamères (B) et des pentamères (rouges) dans le noyau mature (C), qui renferme l'ARN viral et abrite finalement la transcription inverse (D).
Dans un article récent, l'équipe de recherche de FightAIDS@Home a détaillé ses découvertes sur de nouvelles régions intéressantes et potentiellement médicamenteuses à la surface de la protéine de capside du VIH-1, qui ont ensuite été ciblées par des projections virtuelles sur World Community Grid pour rechercher des composés capables de se lier sur ces régions.
La caractérisation structurale, les analyses biochimiques et virologiques discutées dans l'article montrent que le site identifié pourrait être susceptible de ciblage antiviral.
Les 5 meilleurs composés à partir d'un écran virtuel du repli NDI.
Les résultats d'amarrage sont présentés comme la superposition de cinq molécules différentes (bâtons jaunes) se liant dans le repli NDI à partir de la structure cristalline aux rayons X de l'AC native (PDB ID: 4XFX).
L'article, que vous pouvez lire ici (PDF en anglais), présente l'analyse des données et les détails des résultats des chercheurs.
Merci à tous ceux qui ont soutenu ce projet.
Par : L'équipe de recherche FightAIDS@Home
1 juil. 2020
traduction de l'article de WCG : https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/viewNewsArticle.do?articleId=629
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