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Découvrir
un traitement contre les virus du Nil occidental, de la Dengue,de
l'hépatite C et de la fièvre jaune
Nom anglais du projet :
Discovering Dengue Drugs – Together
INSCRIPTION
Télécharger
BOINC (tutoriel)
URL du projet :
http://www.worldcommunitygrid.org/
Os
supportées : Linux,
Windows, MacOS.
Projet ayant
débuté le 20 Août 2007
Configuration
minimale : 250 Mo de Mémoire Vive et 50 Mo
d'espace disque disponible.
Articles connexes : Toute l'Actualité
des projets WCG
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Liens
du Projet
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L'Alliance
Francophone
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Statistiques
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épidémie
de Dengue en Malaisie
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La mission du projet est
d'identifier les médicaments prometteurs dans le combat
contre les virus du Nil occidental, de la dengue, de
l'hépatite C, et de la fièvre jaune.
L'énorme puissance de calcul de World Community Grid sera
utilisée pour effectuer des calculs basés sur la
structure des molécules afin de découvrir les
médicaments les plus prometteurs.
Les virus de la famille des
Flaviviridae, tel que les virus du Nil occidental (WNV), de la dengue
(DENV), de l'hépatite C (HCV), et de la fièvre
jaune (YFV), posent un grave problème de santé
publique dans les pays développés et en voie de
développement. Plus de 40% de la population mondiale est
exposé au risque d'infection par la dengue. Chaque
année, 1,5 million de personnes sont traités
contre les fièvres et fièvres
hémorragiques symptômes les plus
sévères du virus de la dengue. Environ 2% de la
population mondiale est infectée par l'hépatite
C. La fièvre jaune et le virus du Nil occidental affectent
également la population mondiale. Malheureusement, il
n'existe aucun médicament qui traite efficacement ces
maladies.
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Enfant atteint de dengue
(Clinique Bairo Pite, Timor oriental), par Robin Taudevin
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Une approche prometteuse dans la lutte
contre ces virus est de développer des
médicaments qui inhibent la protéase virale NS3 .
Cette enzyme est primordiale pour la réplication du virus,
et la structure atomique ainsi que la séquence d'acides
aminés des différents flavivirus sont
extrêments semblables. Le Dr Stan Watowich et son
équipe de recherche de la faculté
de médecine de l'Université du Texas
(Galveston, Texas, USA) ont fait des progrès significatifs
dans cette direction, après avoir découvert des
composés qui inhibent les virus du Nil occidental et de la
dengue et empêchent la réplication du virus dans
des cultures cellulaires. Cependant, d'autres médicaments
potentiels doivent être découvert pour
améliorer la probabilité de convertir les
médicaments les plus prometteurs en des
médicaments approuvés pour traiter les infections
liés aux flavivirus.
La puissance de calcul de World
Community Grid pourra effectuer les calculs qui identifieront les
nouveaux composés qui se lieront étroitement aux
protéases des flavivirus, et stopperons la
réplication de DENV, HCV, WNV, et YFV. Avec des moyens
traditionnels, ces calculs exigeraient des milliers d'années
de calcul. Cependant, la puissance agrégée des
ordinateurs du World Community Grid permettra d'effectuer ce projet en
9 à 12 mois.
Identifier de nouveaux composants qui
inhibent complètement les virus du Nil occidental (WNV), de
la dengue (DENV), de l'hépatite C (HCV), et de la
fièvre jaune (YFV) est une étape significative
dans notre recherche qui vise à changer le monde en
améliorant de façon significative la
santé mondiale.
SOMMAIRE
:
- Comment rejoindre
l'Alliance Francophone
Cliquez ici,
puis appuyez sur le bouton vert "rejoindre cette équipe".
- Comment
sélectionner le projet Discovering Dengue Drugs –
Together une fois inscrit
Mes Projets
(sélectionner Discovering Dengue Drugs – Together,
éventuellement cocher l'option pour recevoir des
unités d'autres projets lorsque aucune unité du
projet choisi n'est disponible), valider en appuyant sur enregistrer
(en bas à droite)
- Les résultats
: Domaine public
Le World Community Grid
met sa technologie à disposition des seules organisations
publiques ou à but non lucratif pour qu'elles l'utilisent
dans des recherches humanitaires qui, autrement, risqueraient de ne pas
aboutir en raison du coup élevé de
l'infrastructure informatique nécessaire en l'absence
d'infrastructure publique. Dans le cadre de notre engagement
à faire progresser le bien-être de l'homme, tous
les résultats seront versés au domaine public et
transmis à la communauté scientifique mondiale.
La gestion
de son compte
Se rendre sur la page d'accueil du site WCG : www.worldcommunitygrid.org/
Choisir Mes Calculs dans le menu en haut.
Vous pouvez aussi y accéder
directement en appuyant sur ce
lien
Rentrer son nom de membre ainsi que son mot de passe.
Vous avez la
possibilité de gérer les
préférences vous concernant.
Notamment de changer votre nom de membre, d'avoir une vue d'ensemble
des unités calculées,
ou de changer les préférences du projet dans les options avancées.
Il est aussi possible de choisir dans Mes projets si voulez
participer à un ou plusieurs projets en particulier, ou de
demander à participer au bêta test de nouveaux projets.
Lorsqu'un nouveau projet arrive sur
WCG, il est automatiquement coché sur tout les comptes.
C'est à l'utilisateur de faire la démarche si il
ne souhaite pas participer à ce nouveau projet.
L'écran
de veille
(explications)
Les messages que vous voyez
défiler ont été écrit par
les élèves du collège Lanier (Houston,
Texas, USA) qui ont généreusement
contribué à la
mise au point de l'écran de veille du projet. Ces
rédactions s'interrogent sur comment rendre notre monde
meilleur, ce qui est le but de ce projet et de World Community Grid.
Quelles
sont les maladies que nous tentons de guérir ?
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Le
virus de la dengue (PDB 1K4R)
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Ensemble, nous travaillons à
la découverte de médicaments capables de stopper
la réplication des virus de la famille des Flaviviridae.
Bien que ces virus soient étroitement
liés, ils sont responsables d'une large
variété de maladies graves : la dengue
hémorragique, l'hépatite C,
l'encéphalite du Nil occidental, et la fièvre
jaune.
Le virus de la dengue
(DENV) contamine chaque année entre 50
millions (estimation de l'Organisation Mondiale de la Santé)
et 100 millions d'individus (estimation des NIH - Instituts nationaux
US de la santé). 40 % de la population mondiale,
principalement dans les régions tropicales et subtropicales,
est exposé au risque d'infection par le virus de la dengue.
Les complications liées à cette maladie vont
d'une forte fièvre, une fièvre
hémorragique, à la dengue avec syndrome de
choc (DSS) jusqu'à la mort.
L'hépatite C
(HCV) : environ 3 % de la population mondiale est
infectée par ce virus,
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épidémie
de dengue en Malaisie
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80% des individus contaminés
ont développé une infection chronique. Il existe
plusieurs modes de contamination : par transfusion sanguine,
utilisation de drogue par injection, piqûre accidentelle par
une seringue contaminée, réutilisation
d'instruments contaminés dans un processus de soins
médicaux ou pour d'autres raisons (tatouages). La maladie se
caractérise par une inflammation du foie (cirrhose,
hépatite, cancer du foie)
Le virus du Nil
Occidental (WNV) entraîne la
fièvre du Nil occidental, et s'attaque au système
nerveux (encéphalites, méningites
jusqu'à la mort). Les moustiques, et en particulier les Culex,
sont les principaux vecteurs du virus du Nil occidental. Ce type de
moustiques est commun dans certaines régions d'Afrique,
d'Asie, d'Europe et d'Amérique du Nord. WNV a
été observé aux Etats-Unis
à partir de 1999, et depuis il en résulte des
apparitions saisonnières de la maladie sur tout le pays.
La fièvre
jaune (YFV) est la cause de centaines de milliers
d'infections chaque année. Bien qu'un vaccin efficace ait
été crée, le virus continue de
prospérer et reste l'un des problèmes les plus
importants de la santé publique en Afrique et en
Amérique du Sud. Bien que la plupart des cas soient
bénins, des symptômes
sévères sont observés dans 15% des
cas. Le taux de mortalité est d'environ 7%.
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Protéase
NS3 de la Dengue (PDB 1BEF)
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Pourquoi nous
intéressons nous à ces maladies ?
Il n'existe aucun médicament
qui puisse traiter efficacement ces maladies. Par
conséquent, les soins nécessaires pour traiter
ces infections et pour réduire la mortalité
mettent rudement à l'épreuve des
systèmes de santé déjà sous
pression partout dans le monde. La découverte de
médicaments antiviraux à large spectre devraient
participer à améliorer de manière
significative la santé mondiale.
Les
virus de la famille des Flaviviridae
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Arbre
phylogénétique (non figé)
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La famille des Flaviviridae
se compose de virus enveloppés qui adoptent des structures
icosaèdres. Ces virus ont un ARN à simple brin
positif qui est retranscrit comme une simple polyprotéine.
Plus de 100 Flaviviridae différents
sont connus, et sont subdivisés en genres de Flavivirus (virus du Nil
occidental, de la dengue et de la fièvre jaune), de Pestivirus, et de Hepacivirus (virus de
l'hépatite C). Ces genres admettent différentes
propriétés biologiques et entraînent
des maladies bien distinctes. Cependant, leur organisation
génomique ainsi que leur mécanisme de
réplication sont semblables. Malgré leur
séquence et leur mode de transmission similaire, les 70
virus du genre des flavivirus se distinguent en fonction des
différents moustiques ou tiques vecteurs de la maladie. Les
homologies entre les séquences de ces virus sont en
général supérieures à 40%.
Les hepacivirus sont des virus véhiculés par le
sang, et incluent les nombreuses souches de virus de
l'hépatite C.
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La structure des
polyprotéines du Flavivirus
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Le génome du flavivirus se
compose d'un ARN monocaténaire positif d'environ 11kb (1 kb
= 1000 paires de bases). Après infection, le
génome viral est directement retranscrit en une
polyprotéine simple par les cellules de la
protéine hôte. Les protéases virales et
cellulaires font subir à la polyprotéine une
modification post-traductionnelle
pour produire trois structures de protéines (capside,
membrane, et enveloppe) et sept protéines non-structurales
(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, et NS5). Les protéines
non-structurales sont indispensables pour la réplication du
virus. Le terminaison N
de NS3 code une sérine protéase indispensable
à la réplication du virus. Le domaine central de
NS2B sert de co-facteur à la sérine
protéase NS3.
Dengue
hémorragique
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Le
moustique Aedes aegypti est le vecteur le plus
commun de la dengue
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Le virus de la dengue est le
responsable de la dengue (DF), de la dengue hémorragique
(DHF), et de la dengue avec syndrome de
choc (SAD). Le virus se trouve dans les régions tropicales
et subtropicales, où il est
généralement transmis par le moustique aedes
aegypti dont le mode de vie le rend particulièrement proche
de l'Homme.
La dengue apparaît comme un
grave problème de santé publique mondiale. Le
virus de la dengue est endémique dans plus de 100 pays en
Afrique, en Amérique, à l'est de la
Méditerranée, dans le sud-est asiatique et
l'Ouest du Pacifique. Environ 40% de la population mondiale (~2.5
milliards d'individus) court le risque d'être
infecté car habitant des secteurs endémiques ou
des régions où le moustique vecteur de la maladie
est présent. Les évaluations du nombre de
personnes infectées chaque année varient de 50
millions (estimation de l'Organisation Mondiale de la Santé)
à 100 millions (estimation des NIH - Instituts nationaux US
de la santé). Tous les ans, plus d'un million de cas
cliniques de DF et 500.000 cas de DHF nécessitent une
hospitalisation. Le taux de mortalité de la DHF est
d'environ 5%.
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Distribution mondiale de la dengue et de la dengue sous sa forme hémorragique
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La dengue (DF) est une
sévère maladie à syndrome grippal qui
se présente sous la forme d'une
fébrilité,
asthénie,
éruptions cutanées, une fièvre
très élevée (40 à
41°), maux de tête, douleurs extrêmes aux
muscles et aux articulations, nausées, vomissements,
ganglions lymphatiques enflés. La dengue
hémorragique (DHF) est une maladie représentant
un danger de mort, les premiers symptômes sont
très semblables à ceux de la DF, c'est
à dire une fièvre très
élevée, maux de tête, douleurs dans les
muscles et les articulations, malaise, appétit
diminué et vomissements. Après plusieurs jours,
le patient peut subir des symptômes
d'irritabilité, d'agitation, et de transpiration excessive.
On observe des
phénomènes hémorragiques, tels des
taches sur la peau
et des ecchymoses (des taches de sang sur ou sous la peau) et une
augmentation des saignements des lésions est
observée. D'autres complications sont observées
comme un foie enflé et des problèmes
circulatoires. La dengue avec syndrome de
choc (SAD) se produit habituellement après 2 à 6
jours. Les patients montrent habituellement les symptômes de
la DF et de la DHF et peuvent souffrir de malaise, mains
« moites », diminution des
pulsations, et cyanose circumoral (couleur bleue autour de bouche). Le
phénomène hémorragique est facilement
discernable car les patients recrachent du sang, ont des
épistaxis, des gencives saignantes, sang dans les
excréments. Cette maladie est le plus souvent
observée chez les enfants de moins de 10 ans, et une fois
que les patients atteignent ce stade de la maladie, la
mortalité peut atteindre les 30%.
Il existe quatre sérotypes
du virus de la dengue. L'infection par un sérotype
protège contre de futures infections par le même
sérotype, mais n'offre aucune protection contre une
infection par un autre sérotype. En fait, il est
évident qu'une deuxième infection par un
sérotype différent peut causer un
phénomène connu sous le nom "d'augmentation de
l'effet immunitaire" qui peut mener à une forme plus grave
de la maladie à partir de la deuxième infection.
C'est l'un des défis que tentent de relever ceux qui
essayent de développer des vaccins contre la dengue.
Liens pour plus de détails :
L'hépatite
C
 Le
virus de l'hépatite C (HCV) fait partie du genre Hepacivirus
de la famille des Flaviviridae. Il admet une
stratégie de réplication et une organisation
génomique légèrement
différentes des membres du genre Flavivirus. Le co-facteur
requis pour l'activité de la protéase NS3 est
NS4A en lieu et place de NS2B pour les autres genres de Flavivirus. Les
structures cristallines du complexe protéase-HCV indiquent
une forte similitude structurale avec le complexe de la
protéase NS2B-NS3 chez les flavivirus.
Il existe six génotypes
connus et plus de 50 sous-types d'hépatite C. Ils
différent selon le lieu géographique et par la
méthode de transmission du virus. Le génotype de
l'infection est donc extrêmement utile pour cerner
l'épidémiologie de l'hépatite C. De
plus, la connaîssance du génotype ou du
sérotype (anticorps spécifiques au
génotype) du HCV est utile pour faire les recommandations et
orienter les patients dans le cadre d'une thérapie.
 L'hépatite
C est un microbe pathogène transmis par une transfusion de
sang infecté ou par le contact avec des instruments non
stérilisés qui sont entrés en contact
avec du sang infecté. Environ 2 à 3% de la
population mondiale est atteinte par le HCV. On estime que 3
à 4 millions d'individus contractent la maladie chaque
année. Parmi eux, 75% à 85%
développent une infection persistante et chronique. Et
environ 15% à 20% développeront une affection
hépatique chronique progressant vers une cirrhose. Entre 1%
et 5% de ces personnes atteintes d'infection chronique
développeront un cancer du foie après 20
où 30 ans.
La plupart des individus
infectés ne montrent aucun symptôme
immédiat, environ 25% ont des nausées, une
fatigue anormale, des douleurs musculaires et articulaires, urine
foncée, et jaunisse au moment de l'infection. Pour beaucoup,
cependant, les symptômes apparents n'apparaissent pas avant
plusieurs décennies. Les pathogènes de la maladie
se limitent dans un premier temps au foie et impliquent une combinaison
de protéines virales face à la
réaction immunitaire qu'ils provoquent. L'inflammation et la
nécrose du foie peuvent finalement mener à la
fibrose, à la cirrhose, et au cancer.
Le traitement actuel contre
l'hépatite C est une combinaison
d'interféron-α et de ribavirine. Malheureusement,
ce traitement n'a qu'une efficacité mesurée, et
est accompagné de nombreux effets secondaires.
Liens pour de plus amples informations
Le
virus du Nil occidental
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infections
humaines du WNV, 2006 (site internet du CDC)
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L'infection liée au virus du
Nil occidental (WNV) peut causer de graves fièvres,
encéphalite, méningite, et la mort. Ce virus
véhiculé par les moustiques est commun dans
certaines parties de l'Afrique, de l'Asie, de l'Europe, et de
l'Amérique du Nord. Le virus a été
observé pour la première fois aux Etats-Unis en
1999 et les moustiques et des oiseaux ont
disséminé la maladie dans l'ensemble des
Etats-Unis et au Canada. En 2006, plus de 4000 infections de WNV ont
été traitées aux USA, et 174
décès ont été
signalés. WNV est maintenant un grave problème de
santé publique en Amérique du Nord, et le
modèle actuel d'épidémies
saisonnières en été et en automne
devrait perdurer. Il n'existe aucun vaccin ou anti-viral qui pourrait
être employé pour contrôler la maladie
de WN.
 Alors que 80% des personnes atteintes de WNV ne
présenteront aucun symptôme, 20%
développeront la maladie appelée la
fièvre du Nil occidental. Les symptômes sont la
fièvre, maux de tête, douleurs du corps,
nausées, vomissements, et/ou éruptions
cutanées. Ces symptômes peuvent persister pendant
quelques jours à plusieurs semaines. Une personne sur 150
atteintes par la WNV développera de graves, voire mortelles,
maladies du système nerveux. L'encéphalite du Nil
occidental se rapporte à une inflammation du cerveau. La
méningite du Nil occidental est une inflammation de la
membrane autour du cerveau et du cordon médullaire. Les
symptômes graves de la maladie du WN sont la
fièvre, maux de tête, stupeur,
désorientation, coma, tremblements, convulsions, faiblesse
musculaire, perte de vision, engourdissement, et/ou paralysie. Les
symptômes peuvent durer plusieurs semaines, bien que les
effets neurologiques puissent être permanents.
Liens pour plus d'informations :
La
fièvre jaune
 La fièvre jaune,
provoquée par le virus de la fièvre jaune (YFV),
est une maladie tropicale qui est transmise aux Hommes par
l'intermédiaire des moustiques infectés. Le mot
"jaune" dans le nom de la maladie s'explique par la jaunisse qui
affecte les patients, ayant pour conséquence des yeux et la
peau jaune. Alors que la fièvre jaune peut être
évitée par l'immunisation, des centaines de
milliers de personnes sont toujours infectées par la maladie
chaque année en Afrique et en Amérique du Sud.
Beaucoup d'infections par le virus de la fièvre jaune sont
bénignes, mais la maladie peut causer de grave
conséquences et représenter un risque de mort.
Le virus se fait discret à
l'intérieur de l'organisme pendant une période
d'incubation de trois à six jours. La maladie se
déroule alors en 2 phases. Alors que certaines infections ne
présentent aucun symptôme, la première
phase de symptômes "aigus" est normalement
caractérisée par de la fièvre, des
douleurs musculaires (avec un important mal de dos), maux de
tête, frissons, perte d'appétit, nausée
et/ou vomissements. Souvent, la fièvre
élevée est paradoxalement associée
à un faible pouls. Après trois à
quatre jours, l'état de la plupart des patients
s'améliore et les symptômes disparaissent.
Cependant, 15% entrent dans "une phase toxique" après un
délai de 24 heures. La fièvre
réapparaît et plusieurs composantes de l'organisme
sont affectées. Le patient développe rapidement
l'ictère (la jaunisse) et se plaint de douleurs abdominales
et de vomissements. Des saignements peuvent se produire par la bouche,
le nez, les yeux et/ou l'estomac. Une fois que ceci se produit, le sang
apparaît dans le vomi et les excréments. Les
fonctions rénales sont affectées; ceci peut aller
d'un niveau anormal de protéines dans l'urine (albuminurie)
à une impossibilité pour les reins de produire de
l'urine (anurie). La moitié des patients qui entrent dans
cette "phase toxique" décèdent dans les
10 à 14 jours. Les autres récupèrent
sans dommages particuliers pour les reins.
Liens pour de plus amples informations :
Détails
techniques
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Vue d'ensemble de
notre méthode de recherche pour la découverte de
médicaments
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Nos calculs pour la
découverte de médicaments modélisent
précisement les énergies libres de liaison (une
mesure du degré d'interaction entre les
molécules) entre une petite molécule
(médicament potentiel) et différentes
protéases du flavivirus NS3. Les calculs des
énergies libres de liaison sont effectués
à l'aide du programme de docking (liaison
moléculaire) Autodock avec des algorithmes précis
de dynamique moléculaire par la méthode du champ
moyen (développés par le Dr. Benoit Roux et son
équipe à l'université de Chicago). Les
composés qui se lient parfaitement à chacune des
protéases virales seront ensuite
évalués en utilisant des analyses in vitro
biochimiques et cellulaires pour mesurer les effets secondaires du
médicament sur la santé.
Lors de la première phase
de ce projet, AutoDock comparera plus de six millions de petites
molécules à chacune des protéases du
flavivirus NS3, ainsi les capacités de liaison optimale de
certaines molécules pourront être
identifiées. AutoDock, développé par
le Dr. Arthur Olson de l'institut de recherche Scripps (San Diego,
Californie, Etats-Unis) et utilisé par le projet
FightAIDS@Home (World Community Grid), est capable de
prévoir comment les petites molécules pourraient
s'adapter dans la poche de liaison d'une protéine de
structure atomique connue. Ces calculs de liaison
moléculaire fourniront des indications pour chacun des
complexes molécule-protéase et une
première évaluation pour distinguer les probables
inhibiteurs de protéase par rapport aux molécules
ne se liant pas aux différentes protéases.
Lors de la seconde phase de ce projet,
les inhibiteurs potentiels de protéase prévus par
Autodock seront organisés dans une base de
données succincte
en vue d'une analyse détaillée avec CHARMM, un
programme de dynamique moléculaire
développé par le professeur Martin Karplus et ses
collègues à l'université de Harvard
(Cambridge, Massachusetts, Etats-Unis). Les calculs précis
des énergies libres de liaison à l'aide de CHARMM
seront appliqués pour tous les inhibiteurs potentiels de
protéase. Le post-traitement des résultats
préliminaires avec les calculs des énergies
libres réduira significativement la proportion de
faux-positifs, et accélérera par
là-même la découverte des inhibiteurs
de protéase efficaces. Les nouveaux composés
à haut potentiel d'inhibition des protéases de
flavivirus seront examinés dans des analyses en laboratoire
pour mesurer leur activité antivirale.
Sélectionner ces complexes
médicament-protéase par le calcul grâce
à World Community Grid réduira
considérablement le temps nécessaire pour
effectuer ces calculs intensifs. Ceci accélérera
la découverte des composés qui inhiberont les
virus du Nil occidental, de la dengue, de l'hépatite C, et
de la fièvre jaune. C'est une étape significative
vers le développement de nouveaux médicaments
pour améliorer la santé mondiale.
Liens utiles :
Dernière mise à jour : 17-02-2008 13:34
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