La page qui présente l'avancement des recherches menées sur le projet FightAids@home a été actualisée :

http://fightaidsathome.scripps.edu/status

Le dernier point sur le projet a été effectué il y a 6 mois (voir ici),  depuis les expériences 14, 15 et 16 ont été calculées en totalité. L'expérience 17 (unités faah3145 à 3201) est terminée à 88%, mais elle a été interrompue suite à la découverte d'une erreur dans le code de l'application (pour plus d'explication voir le détail de l'expérience 18 qui est également suspendue à 55%).

Avec toutes ces nouvelles expériences, il devrait y avoir assez d'unités à calculer sur Fightaids@home au mieux jusqu'au mois de décembre 2010.

Expérience 22 (0%), unités faah4417 à 4622 : Cette expérience utilise la méthode "Relaxed Complex", elle est extrêmement similaire à l'expérience 21, mais cette fois, au lieu les amarrer (docking) sur le site actif du VIH, un tiers des composés du programme de développement thérapeutique américain (Developmental Therapeutics Program) seront amarrés à un site inhibiteur allostérique à la surface du VIH ("l'exo site") (l'objectif est de déformer une des enzymes du VIH pour rendre le virus inactif, les enzymes du VIH ont pout fonction de transcrire l'ARN viral en ADN viral, d'intégrer cet ADN viral à l'ADN cellulaire et de participer à l'assemblage du virus). Ces composés seront également amarrés à une sélection de conformations obtenue par décomposition QR à partir de la protéase du VIH mutant V82F/I84V multi résistante aux antirétroviraux. Vous pouvez vous reporter à la description des expériences 21 et 22 pour avoir une définition de la "méthode QR".

Expérience 21 (0%), unités faah 4314 à 4416 : Cette expérience utilise la méthode "Relaxed Complex", elle teste une nouvelle collection de ligands et une nouvelle méthode qui sera utilisée pour capturer une modélisation fixe obtenue lors de la dynamique moléculaire de la cible amarrée à ces composés. Cette expérience se donne pour objectif de tester le tiers des ligands issus de la librairie de composés du programme de développement thérapeutique de l'institut national américain du cancer (National Cancer Institute, NCI). Les composés restants (les deux tiers de la base de données) seront préparés en vue des expériences futures. Ces composés sont décrit comme étant "modérement actif" suite aux expériences du NCI, mais nul ne sait à quelles cibles ces composés pourraient se lier et comment ces composés seraient en mesure d'inhiber leur cible. Ces composés seront amarrés à la sélection de conformations obtenue par décomposition QR lors des simulations moléculaires de la protéase du VIH mutant V82F/I84V multi résistante aux médicaments (c'est à dire, une cible obtenue lors de la plus grande défaillance observée du VIH). La méthode QR est un nouvel outil qui permet de sélectionner, à partir d'un groupe de structures différentes aux séquences similaires, une série de conformations composites et non redondantes du point de vue de leur structure.
Nous remercions John Eargle du laboratoire Luthey-Schulten à l'Université de l'Illinois Urban Champaign pour son aide dans l'élaboration de cette méthode. Plus d'information sur QR, voir P. O'Donoghue and Z. Luthey-Schulten; Evolutionary profiles derived from the QR factorization of multiple structural alignments gives an economy of information; J. Mol. Biol., 346, 875-894, (2005). Voir également MultiSeq of VMD: Elijah Roberts, John Eargle, Dan Wright, and Zaida Luthey-Schulten; MultiSeq: Unifying sequence and structure data for evolutionary analysis; BMC Bioinformatics, 7:382 (2006).


Expérience 20 (0%), unités faah4202 à 4313 : cette méthode "Relaxed Complex" est similaire à l'expérience 16, mais elle utilise des paramètres différents lors de l'amarrage. Cette expérience permet de tester d'autres protocoles qui seront utilisés pour préparer les fichiers décrivant ces composés (utiliser différents protocoles pour calculer la concentration d'atomes sur chaque ligand, utiliser plusieurs types d'atomes pour modéliser le ligand et utiliser plusieurs protocoles pour minimiser la taille du ligand). Ces expériences permettent également d'examiner la ou les meilleur(s) technique(s) pour préparer les ligands qui seront utilisés lors des prochaines expériences "Relaxed Complex".

Expérience 19 (98%), unités faah4000 à 4069 : cette expérience est similaire à l'expérience 13, mais elle utilisera des paramètres différents (par exemple, un enjambement à 2 points de chevauchement sera utilisé, lorsque l'expérience 13 utilisait un simple algorithme génétique d'enjambement pour effectuer les calculs de l'amarrage moléculaire. En outre, une nouvelle version améliorée de l'application Autodock est utilisée). L'expérience 19 est une expérience de type "Relaxed Complex" effectuée sur les "9 faux négatifs" de la base de données Diversity Set du NCI. Ces 9 composés ne s'amarraient pas très bien lors des précédentes expériences (effectuées par Max Chang et le Dr Lindy Lindstrom) qui avaient pour but de cibler différentes structures cristallines de la protéase du VIH. Mais ces composés avaient montré une certaine activité lors d'un test expérimental effectué sur la protéase du VIH. Plusieurs dérivés de ces 9 composés et quelques "composés repère" seront amarrés au site actif de 2000 modélisations figées de la protéase du VIH de type sauvage. Ces modélisations ont été sélectionnés par le Dr. Alex Perryman lors de sa dernière publication basée sur de précédentes simulations moléculaires (plus précisement, l'article présenté en couverture de la revue scientifique "Protein Science" en Avril 2004)

Expérience 19a (15%), unités faah4070 à 4201 : Cette expérience utilise la méthode "Relaxed Complex" (et certains composés encore en développement). Elle effectue l'amarrage (docking) de plusieurs inhibiteurs (et de plusieurs composés en cours de développement) de la protéase du VIH sur le site actif de 2000 modélisations figées de la protéase du VIH-1b de type sauvage. Ces inhibiteurs ont été homologués par la Food and Drug Administration (l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments). Les modélisations ont été obtenues lors des simulations moléculaires effectuées durant l'expérience 19.
Ces calculs fourniront une référence qui permettra de comparer la performance des composés utilisés lors de l'expérience 19. Plusieurs protocoles sont utilisés pour préparer les données initiales qui permettent de modéliser ces médicaments (par exemple : utiliser plusieurs protocoles pour calculer la concentration d'atomes sur le ligand, utiliser plusieurs "atomes type" pour décrire le ligand, utiliser plusieurs protocoles pour minimiser la taille du ligand).  Par conséquent, cette expérience permettra également d'étudier la ou les meilleure(s) technique(s) pour préparer les ligands qui seront utilisés lors les prochaines expériences "Relaxed Complex". Les composés référence utilisés lors de l'expérience 19a englobent les médicaments homologués par la FDA : l'amprenavir, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et le tipranavir ainsi que les composés en développement : AB2, AB3, JE-2147, KNI-272, TL3 et TMC-126.


Expérience 18 (55%), unités faah3202 à 3702 : Analyse de l'amarrage de structures issues de la base de données Diversity Set de l'institut du cancer nationale américain (NCI)(1900 structures) avec 500 conformations obtenues durant les 5 premières nanosecondes de la dynamique moléculaire effectuée sur la protéase du VIH résistant à l'action des médicaments (protéase V82F/I84V). Ces résultats seront comparés aux résultats obtenus lors des expériences 10 et 11 (voir ici) et aux résultats des prochaines phases de calcul. Ces comparaisons permettront d'améliorer les méthodes et les outils qui seront utilisés lors de la conception de médicaments actifs sur certaines cibles intéressantes.

Cette expérience est placée "en attente". Elle a été suspendue avant son achèvement suite à la découverte d'une erreur dans le code. L'importante quantité de calculs que vous avez effectué sur ce projet nous a aidé à isoler cette grave erreur, depuis il est beaucoup plus difficile de débuter les calculs avec un code mal compilé. Par ailleurs, une nouvelle méthode a été élaborée pour vérifier la qualité des résultats. Par conséquent, en nous ayant permis d'améliorer notre code et nos protocoles, cet échec aidera nos recherches sur le long terme, ainsi que les recherches effectuées par plus de 4000 laboratoires dans le monde qui utilisent le code de l'application Autodock. Cette expérience (ou une expérience similaire) sera reprise avec le nouveau code de l'application Autodock.