AccueilSIMAP Ensemble découvrons un médicament contre la dengue, 3 juin 2008
Ensemble découvrons un médicament contre la dengue, 3 juin 2008
discovering
Depuis son lancement
(le 21 Août 2007), le projet "Ensemble
découvrons un
médicament contre la dengue" (Discovering
Dengue Drugs - Together)
a permis de réunir l'équivalent de 6.500
années de calcul d'un ordinateur moyen. Près de
20 millions d'unités ont été
calculées, ce qui représente le tiers de la
totalité des calculs qu'il faudra effectuer sur ce projet. A
ce rythme le projet pourrait se terminer dans un peu moins de 2 ans, en
mars 2010.
Les
scientifiques du projet sont extrêmement reconnaissant envers
les particuliers qui offrent généreusement leur
puissance de calcul inutilisée pour aider à
trouver un traitement
contre la dengue, l'hépatite
C et le
virus du Nil occidental.
Un criblage
virtuel a été effectué entre
une chimiothèque de 2,2 millions de macromolécules
biologiques et latrypsine(référence 1EB2 dans la
banque de données sur les protéines du Research Collaboratory for
Structural Bioinformatics, Protein
Data Bank). Ce test permet un
contrôle négatif des inhibiteurs
découvert. (unités 401)
Une protéase de l'hépatite C a été
utilisée comme une cible pour le
criblage
virtuelde
composés "lead-like" et "drug-like" toujours par rapport à la même chimiothèque
composée de 2,2 millions de macromolécules
biologiques. Ces calculs
(regroupés sous le nom de 0501) ont duré 2 mois. Une seconde
optimisation du programme Autodock a été
réalisée en Avril. Il s'agissait notamment de
modifier le
code afin de regrouper plusieurs ligands dans une même
unité (un ligand est une molécule
se fixant sur une protéine). Même si cela a eu
comme conséquence
d'augmenter la durée de calcul de chaque
unité, le principal avantage résulte d'une
diminution du trafic internet
pour les serveurs du World Community Grid, et d'une augmentation des
ligands analysés par le projet. Grâce à
cette optimisation, le rythme de travail a été
multiplié par 2 voir 3.
Le codage
et le portage du programme de modélisation
moléculaire CHARMM sur World Community Grid est en cours.
CHARMM sera le programme central de la 2ème phase de calcul
du
projet. Il permettra de calculer, avec davantage de
précision,
l'énergie libre de liaison des
meilleurs modélisations protéase-ligand (des dizaines de milliers) obtenues lors de la
première phase du projet avec
l'application Autodock. Ces calculs sont
nécessaires pour détecter les faux
positifs obtenus suite à
l'attribution du score par Autodock (relatif à la
prédiction de
l'énergie de liaison entre chaque structure) Une
variante de la protéase NS3 du virus de la dengue a
été utilisée comme une cible pour le
criblage de
composés "lead-like" et "drug-like" parmis
une chimiothèque composée de 2,2
millions de
macromolécules
biologiques. Ces calculs
(regroupés sous le nom de 0202) ont duré moins
d'un mois.
Une
variante de la protéase NS3 du virus du Nil
occidental a
été
utilisée comme
une cible pour sélectionner les composés
lead-like et
drug-like parmis une chimiothèque composée de 2,2
millions
de macromolécules
biologiques. Ces calculs (regroupés sous le nom de 0302) ont
également duré moins d'un mois.
Les scientifiques
s'apprêtent à distribuer une nouvelle version du
logiciel Autodock qui, à
l'intérieur de chaque unité, intégrera un
dispositif de vérification des calculs. Il n'y aura donc
plus besoin de dupliquer (ou de tripler) les calculs pour valider les
unités. Cette amélioration permettra de comparer,
en moins de
2 semaines,
une protéine à la totalité des ligands
présent dans la chimiothèque.
Les résultats, issus
du criblage virtuel entre les composés de la
chimiothèque et la protéase NS3 du virus de la
dengue ou des variantes de celle-ci, sont actuellement
analysés en laboratoire afin d'identifier les meilleurs
composés (c'est à dire, les composés qui
s'agencent le mieux dans le site actif de la protéase).
Certains résultats seront épurés, et
notamment les inhibiteurs qui se lierait avec la trypsine (les
inhibiteurs à large spectre peuvent avoir des effets
négatifs sur l'organisme humain). Les composés
présentant des constantes d'inhibition encourageantes et qui
se lieraient spécifiquement avec la protéase de
la dengue seront synthétisés et leur
efficacité sera évaluée par culture
cellulaire ou sur des modèles animaux.
Les résultats issus
du criblage virtuel
entre les composés de la chimiothèque et les
protéases du virus du Nil occidental sont actuellement
analysés en
laboratoire afin d'identifier les possibles inhibiteurs des
protéases des flavivirus. Certains résultats
seront épurés, et notamment les
inhibiteurs qui se lierait avec la trypsine (les inhibiteurs
à large
spectre peuvent avoir des effets négatifs sur l'organisme
humain). Les
composés présentant des constantes d'inhibition
encourageantes et qui
se lieraient spécifiquement avec la protéase des
flavivirus seront
synthétisés et leur efficacité sera
évaluée par culture cellulaire ou
sur des modèles animaux.
Cet article a été publié le 15-06-2008 23:29. Vous pouvez suivre les commentaires suscités par cet article grâce au fil RSS 2.0. Vous pouvez laisser un commentaire.
Dernière mise à jour 15-06-2008 23:57
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