Le premier
article scientifique basé sur les
résultats du
projet malariacontrol.net
vient d'être publié.L'article intitulé "Modélisation de l'impact épidémiologique du traitement préventif intermittent du paludisme chez le nourrisson" est librement et intégralement consultable à cette adresse.
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Les nouveautés du projet (Août 2008) :
Reprogrammation du
modèle :
Plus tôt dans l'année, les scientifiques du projet ont décidé de convertir intégralement le code du modèle épidémiologique utilisé, c'est à dire de passer du Fortran 90 au C/C++. En effet, la soutenabilité du projet est devenue un paramètre de plus en plus important au fur et à mesure du développement et de l'intégration de nouveaux éléments au modèle. La réécriture a débuté en Juin, et arrive à son terme (il ne reste plus que les étapes qui visent à valider ces améliorations). Une bonne partie du travail a été effectué par Tiago Antao qui travaille avec Ian Hastings à l'Ecole de médecine tropicale de Liverpool. Tiago et Ian s'intéressent aux problèmes de la résistance du paludisme aux traitements médicamenteux, ils coopèrent depuis 2006 avec l'équipe de l'Institut Tropical Suisse.
Diminution des besoins en puissance de calcul du projet :
Les besoins en puissance de calcul du projet devraient diminuer à compter de la fin de cette année. La raison est qu'un grand nombre de modèles convergent vers les données recueillies sur le terrain, et que pour l'instant, il n'est pas envisagé de lancer d'autres modèles. C'est ce qui explique la fermeture de la création de nouveaux comptes sur le projet malariacontrol.net.
Plus tôt dans l'année, les scientifiques du projet ont décidé de convertir intégralement le code du modèle épidémiologique utilisé, c'est à dire de passer du Fortran 90 au C/C++. En effet, la soutenabilité du projet est devenue un paramètre de plus en plus important au fur et à mesure du développement et de l'intégration de nouveaux éléments au modèle. La réécriture a débuté en Juin, et arrive à son terme (il ne reste plus que les étapes qui visent à valider ces améliorations). Une bonne partie du travail a été effectué par Tiago Antao qui travaille avec Ian Hastings à l'Ecole de médecine tropicale de Liverpool. Tiago et Ian s'intéressent aux problèmes de la résistance du paludisme aux traitements médicamenteux, ils coopèrent depuis 2006 avec l'équipe de l'Institut Tropical Suisse.
Diminution des besoins en puissance de calcul du projet :
Les besoins en puissance de calcul du projet devraient diminuer à compter de la fin de cette année. La raison est qu'un grand nombre de modèles convergent vers les données recueillies sur le terrain, et que pour l'instant, il n'est pas envisagé de lancer d'autres modèles. C'est ce qui explique la fermeture de la création de nouveaux comptes sur le projet malariacontrol.net.
Résumé de l'article scientifique :
Contexte :
Des études menées sur le terrain ont démontré l'effet positif du traitement préventif intermittent des nouveau-nés contre le paludisme (IPTi) par l'utilisation du sulphadoxine-pyriméthamine (SP). L'IPTi consiste à administrer à interval régulier un traitement antipaludique préventif au cours de la première année de la vie du nourrisson (voir : http://www.ipti-malaria.org/). Le nombre limité de doses prescrites est destiné à conserver les avantages de la chimioprophylaxie (c'est à dire l'administration d'une substance chimique pour empêcher l'apparition d'une maladie ou de ses manifestations) hebdomadaire ou bimenseulle tout en évitant les inconvénients (viabilité du projet, accélération de la résistance aux médicaments, altération des défenses immunitaires naturelles)
Le traitement IPTi protège efficacement, bien que de façon variable, contre la survenance des infections de paludisme. Les effets de l'IPTi dans différents contextes épidémiologiques et dans le temps sont inconnus et les prévisions sont rendues difficiles par le manque de connaissances sur la façon de mettre en œuvre l'IPTi. Cette étude s'intéresse à l'action de l'IPTi et réalise des prévisions sur l'influence probable de ce traitement sur le taux de morbidité et de mortalité.
Méthodologie / Principales découvertes :
Nous utilisons un modèle stochastique (aléatoire) complet et individuel de l'épidémiologie de paludisme pour simuler les études récemment réalisées sur le traitement préventif intermittent des nouveau-nés par l'utilisation du sulphadoxine-pyriméthamine. Les données utilisées proviennent de lieux géographiques spécifiques où des études ont déjà été menées (à Manhiça au sud du Mozambique, Ifakara au sud est de la Tanzanie, Navrongo et Tamale au nord du Ghana, Kumasi au sud du Ghana et Lambaréné au nord est du Gabon). Ce modèle de référence a ensuite été modifié pour tester les hypothèses relatives à la durée d'action du sulphadoxine-pyriméthamine, la durée des fièvres chez les individus infectés, l'amélioration potentielle de l'immunité suite au traitement des fièvres et les effets sur l'évolution du parasite après l'utilisation de sous produits thérapeutiques. Le modèle de référence reproduit relativement bien ce qui est observé dans l'échantillon résultat. Aucun des modèles construit sur des hypothèses alternatives n'améliore la convergence entre les prédictions et les données observées. Les prévisions suggèrent que l'IPTi pourrait avoir une action favorable pour des taux de transmission (nombre de piqûres par Homme et par an) relativement variés. Il était déjà prévu que l'IPTi serait en mesure d'éviter un grand nombre de cas de paludisùe lorsque le traitement est largement diffusé, dans des contextes où le système de soin est appauvri en moyen humain et matériel et pour les médicaments les plus efficaces (durée d'action la plus longue).
Les résultats du modèle montrent que les avantages cumulatifs prévus ont été proportionnellement un peu plus important dans des situations de paludisme grave et dans des situation de mortalité attribuable au paludisme. Une légère augmentation de l'hypersensibilité a été prévue entre l'injection de chaque dose et après la dernière dose, mais elle est compensée par les avantages cumulatifs précédemment exposés. Les répercussions sur l'intensité de la transmission du paludisme sont négligeables.
Conclusions :
Les résultats de cette étude peuvent être retenus pour différencier, au sein des lieux géographiques où ont été menés les études, les caractéristiques épidémiologiques connues du paludisme et l'action du sulphadoxine-pyriméthamine.
Les prévisions suggèrent que l'IPTi aurait un impact bénéfique dans une variété de contextes épidémiologiques.
Des études menées sur le terrain ont démontré l'effet positif du traitement préventif intermittent des nouveau-nés contre le paludisme (IPTi) par l'utilisation du sulphadoxine-pyriméthamine (SP). L'IPTi consiste à administrer à interval régulier un traitement antipaludique préventif au cours de la première année de la vie du nourrisson (voir : http://www.ipti-malaria.org/). Le nombre limité de doses prescrites est destiné à conserver les avantages de la chimioprophylaxie (c'est à dire l'administration d'une substance chimique pour empêcher l'apparition d'une maladie ou de ses manifestations) hebdomadaire ou bimenseulle tout en évitant les inconvénients (viabilité du projet, accélération de la résistance aux médicaments, altération des défenses immunitaires naturelles)
Le traitement IPTi protège efficacement, bien que de façon variable, contre la survenance des infections de paludisme. Les effets de l'IPTi dans différents contextes épidémiologiques et dans le temps sont inconnus et les prévisions sont rendues difficiles par le manque de connaissances sur la façon de mettre en œuvre l'IPTi. Cette étude s'intéresse à l'action de l'IPTi et réalise des prévisions sur l'influence probable de ce traitement sur le taux de morbidité et de mortalité.
Méthodologie / Principales découvertes :
Nous utilisons un modèle stochastique (aléatoire) complet et individuel de l'épidémiologie de paludisme pour simuler les études récemment réalisées sur le traitement préventif intermittent des nouveau-nés par l'utilisation du sulphadoxine-pyriméthamine. Les données utilisées proviennent de lieux géographiques spécifiques où des études ont déjà été menées (à Manhiça au sud du Mozambique, Ifakara au sud est de la Tanzanie, Navrongo et Tamale au nord du Ghana, Kumasi au sud du Ghana et Lambaréné au nord est du Gabon). Ce modèle de référence a ensuite été modifié pour tester les hypothèses relatives à la durée d'action du sulphadoxine-pyriméthamine, la durée des fièvres chez les individus infectés, l'amélioration potentielle de l'immunité suite au traitement des fièvres et les effets sur l'évolution du parasite après l'utilisation de sous produits thérapeutiques. Le modèle de référence reproduit relativement bien ce qui est observé dans l'échantillon résultat. Aucun des modèles construit sur des hypothèses alternatives n'améliore la convergence entre les prédictions et les données observées. Les prévisions suggèrent que l'IPTi pourrait avoir une action favorable pour des taux de transmission (nombre de piqûres par Homme et par an) relativement variés. Il était déjà prévu que l'IPTi serait en mesure d'éviter un grand nombre de cas de paludisùe lorsque le traitement est largement diffusé, dans des contextes où le système de soin est appauvri en moyen humain et matériel et pour les médicaments les plus efficaces (durée d'action la plus longue).
Les résultats du modèle montrent que les avantages cumulatifs prévus ont été proportionnellement un peu plus important dans des situations de paludisme grave et dans des situation de mortalité attribuable au paludisme. Une légère augmentation de l'hypersensibilité a été prévue entre l'injection de chaque dose et après la dernière dose, mais elle est compensée par les avantages cumulatifs précédemment exposés. Les répercussions sur l'intensité de la transmission du paludisme sont négligeables.
Conclusions :
Les résultats de cette étude peuvent être retenus pour différencier, au sein des lieux géographiques où ont été menés les études, les caractéristiques épidémiologiques connues du paludisme et l'action du sulphadoxine-pyriméthamine.
Les prévisions suggèrent que l'IPTi aurait un impact bénéfique dans une variété de contextes épidémiologiques.
Quelques graphiques et tableaux tirés de cette étude :
Tableau 2 : les variables
utilisées dans les différents
scénarios**
| Variables | Description | Valeurs |
| Intensité de la transmission | Piqûres infectées par adulte et par an avant le début du traitement IPTi | élévé : 200 |
| modéré : 100 | ||
| référence : 21 | ||
| faible : 6 | ||
| Système de soin | Proportion de fièvres traitées | 4 %, 30 % |
| Résistance aux médicaments | Occurence de 3 génotypes | 100%, 0%, 0% |
| 80%, 10%, 10% | ||
| 0%, 0%, 100% | ||
| Durée du traitement prophylactique | Durée en jours pendant laquelle le médicament agit dans le sang contre les infections pour chacun des 3 génotypes | 0, 0, 0 jours (traitement uniquement) |
| 50, 10, 0 jours (sulphadoxine-pyriméthamine) | ||
| 100, 20, 0 jours | ||
| Calendrier du traitement IPTi | Âge lors de l'administration de chaque dose | 3, 4 et 9 mois |
| Dose unique entre 1,5 et 24 mois* | ||
| Diffusion de l'IPTi | Proportion d'enfants pouvant bénéficier des 3 doses du traitement (première, seconde, et troisième dose) | 89% (95%, 95%, 99%) |
| 50% (79%, 79%, 79%) | ||
| 100% (100%, 100%, 100%) |
** Une seule
variable varie à la fois, les variables qui ne sont pas
évaluées sont fixées au niveau de
référence (représenté en gras dans ce
tableau)
* Nous étudions l'effet du traitement en fonction de l'âge, pour celà, nous simulons la prescription d'une dose d'IPTi unique en faisant varier l'âge.
La corrélation entre les prévisions du modèle de référence et les essais réalisés sur le terrain est généralement bonne (Graphique 3 et Tableau 3). Cependant, les effets protecteurs bénéfiques et continus de l'IPTi observé à Ifakara entre les doses et après la dernière dose n'ont pas été entièrement modélisés. Les résultats de l'étude à Ifakara pour les périodes entre les doses et après la dernière dose pourraient être modélisés en réduisant l'intensité de transmission comme celà avait été découvert dans une autre étude, mais seulement lorsque l'intensité est réduite d'au moins 70% au cours de la seconde année.
* Nous étudions l'effet du traitement en fonction de l'âge, pour celà, nous simulons la prescription d'une dose d'IPTi unique en faisant varier l'âge.
La corrélation entre les prévisions du modèle de référence et les essais réalisés sur le terrain est généralement bonne (Graphique 3 et Tableau 3). Cependant, les effets protecteurs bénéfiques et continus de l'IPTi observé à Ifakara entre les doses et après la dernière dose n'ont pas été entièrement modélisés. Les résultats de l'étude à Ifakara pour les périodes entre les doses et après la dernière dose pourraient être modélisés en réduisant l'intensité de transmission comme celà avait été découvert dans une autre étude, mais seulement lorsque l'intensité est réduite d'au moins 70% au cours de la seconde année.
Graphique 3 : Comparaison
par groupe d'âge entre l'efficacité de l'IPTi (par
utilisation du sulphadoxine-pyriméthamine)
estimée suite
aux prédictions du modèle de
référence et
suite aux essais menés sur le terrain
Sommaire :
Cercle vide : Résultats des études menées sur le terrain estimés avec un interval de confiance de 95 %
Cercle plein : Modèle de prédiction de référence (calculs du projet malariacontrol.net)
Protection : réduction (en %) de la survenance des cas de paludisme clinique suite au traitement IPTi comparé à une population traitée avec un placebo.
Cercle vide : Résultats des études menées sur le terrain estimés avec un interval de confiance de 95 %
Cercle plein : Modèle de prédiction de référence (calculs du projet malariacontrol.net)
Protection : réduction (en %) de la survenance des cas de paludisme clinique suite au traitement IPTi comparé à une population traitée avec un placebo.
Tableau 3 : Convergence
du modèle avec les cas de paludisme grave
réellement
observés (évalutation par la méthode
du
carré moyen total)
| Description du modèle | Navrongo | Manhiça | Ifakara | Total | |
| Modèle 1 | Référence | 0,618 | 0,046 | 0,239 | 0,903 |
| Modèle 2 | Action sur 30 jours du SP | 0,557 | 0,039 | 0,386 | 0,982 |
| Modèle 3 | Cas de paludisme répétés | 1,515 | 0,534 | 0,089 | 2,138 |
| Modèle 4 | Fièvres évitées | 0,699 | 0,043 | 0,180 | 0,922 |
| Modèle 5 | Infections atténuées | 2,845 | 0,423 | 0,128 | 3,396 |
Nous calculons le
carré de la
différence
entre l'efficacité mesurée suite aux essais
menés
sur le terrain et l'efficacité mesurée dans les
prévisions du modèle, ce calcul est
pondéré
par le risque par tranche d'âge et pour 100 personnes et les
différences sont additionnées pour
évaluer la
fidelité globale de la modélisation. Plus le
chiffre se rapproche de zéro et
plus la modélisation retranscrit parfaitement ce qui a
été observé dans les études
réalisées sur le terrain. Les
trois études
qui ont mesurées le taux d'inoculation entomologique (nombre
de piqûres infectantes qu’un individu subit chaque
année) ont été
utilisées pour tester les différents
modèles, les trois autres études
ont seulement été utilisées pour
valider les résultats du modèle.
Tableau 4 : Efficacité
observée et
prédite du traitement face à des cas cliniques de
paludisme grave
| Admissions hospitalières observées de patients infectés par le parasite | Admissions observées toutes causes confondues | Prévision des admissions associées à un cas clinique de paludisme grave (modèle 1) | |
| Première dose , 12 mois | |||
| Ifakara | 58,5 (28,7 ; 75,8) | 29,2 (6,6 ; 46,2) | 48,7 |
| Navrongo | 50,2 (22,6 ; 68,0) | 17,7 (-0,1 ; 32,3) | 32,9 |
| Manhiça | 22,5 (-16,0 ; 48,2) | 24,6 (7,2 ; 38,7) | 30,0 |
| 5 mois après la première dose | |||
| Ifakara | 15,3 (-65,0 ; 56,5) | -4,9 (-47,1 ; 25,2) | 18,5 |
| Navrongo | -14,2 (-95,9 ; 33,4) | -16,3 (53,0 ; 11,6) | 0,04 |
| Manhiça | -32,0 (-114 ; 18,2) | 8,1 (-25,7 ; 32,8) | -1,7 |
Graphique
4 : Efficacité
prévue du traitement et protection globale par tranche
d'âge
Les 3 courbes du graphique A sont assez similaires. On observe un léger effet négatif après l'administration de la dernière dose. Le petit décalage entre les pics d'efficacité maximale est dû aux décès provoqués indirectement par le paludisme. Ces décès se produisent 30 jours après un épisode grave de paludisme. En revanche la protection globale varie beaucoup plus en fonction des paramètres (graphique B) : à l'âge de 4 ans, le traitement est le plus efficace pour lutter contre la mortalité liée au paludisme. L'efficacité cumulée prédite ne passe jamais sous la ligne des 0% pour ce scénario, mais également dans tous les autres scénarios qui ont été simulés.
Sommaire :
A : Efficacité prédite en fonction de l'âge.
B : Efficacité globale prédite par le modèle 1 en fonction de l'âge de l'individu et du scénario de référence. Les doses d'IPTi ont été administrées en suivant un plan de vaccination précis à 3, 4 et 9 mois. Ligne en pointillé : cas de paludisme clinique ; ligne discontinue : cas graves ; ligne pleine : paludisme entrainant le decès du patient.
A : Efficacité prédite en fonction de l'âge.
B : Efficacité globale prédite par le modèle 1 en fonction de l'âge de l'individu et du scénario de référence. Les doses d'IPTi ont été administrées en suivant un plan de vaccination précis à 3, 4 et 9 mois. Ligne en pointillé : cas de paludisme clinique ; ligne discontinue : cas graves ; ligne pleine : paludisme entrainant le decès du patient.
Graphique 5 :
Modélisation des cas de paludisme
évités depuis le début du programme
IPTi
Le nombre de cas
évités augmente constamment au cours des 20 ans
qui suivent le début du programme IPTi. Cette augmentation
linéaire réflète l'impact
négligeable de l'IPTi et de ses effets à court
terme sur la transmission de la maladie. Le traitement permet
d'éviter, en premier lieu, les cas de paludisme clinique
(graphique A), mais il y a plus de décès
évités lorsque le nombre de piqûres
infectées est élévé
(graphique C). Le nombre de morts évités est plus
important lorsque le système de soin local ne permet de
traiter que superficiellement les fièvres liées
au
paludisme et que la durée d'action du médicament
est longue. Une large diffusion de l'IPTi et une meilleure
efficacité du médicament (ou une faible
résistance aux médicaments) permettent
également d'éviter un grand nombre d'infections.
Le léger effet négatif suivant la
dernière dose (comme observé dans le graphique 4)
est réduit dans les régions où
l'impact de l'IPTi est moindre (faible efficacité
thérapeutique, forte proportion de
fièvres traitées par le système de
santé, où dans les régions avec une
faible intensité de transmission du parasite et donc une
immunité acquise faible).
Première colonne
: Conséquence d'une variation du taux d'inoculation
entomologique (nombre
de piqûres infectantes qu’un individu subit chaque
année) : 6 (ligne en pointillé), 21 (ligne
continue), 100
(ligne en pointillé discontinue), 200 (ligne discontinue)
dans
des cas de paludisme :
A. clinique
B. grave
C. entrainant la mort
Seconde colonne : Conséquence d'une variation de 4% de la capacité du système de santé à traiter les fièvres liées aux infections de paludisme (ligne continue), de 30 % (ligne discontue et pointillée) dans des cas de paludisme :
D. clinique
E. grave
F. entrainant la mort
A. clinique
B. grave
C. entrainant la mort
Seconde colonne : Conséquence d'une variation de 4% de la capacité du système de santé à traiter les fièvres liées aux infections de paludisme (ligne continue), de 30 % (ligne discontue et pointillée) dans des cas de paludisme :
D. clinique
E. grave
F. entrainant la mort
Troisième colonne :
Conséquence d'une variation de la
période protectrice
aux infections sensibles pour le traitement uniquement (ligne
discontinue), de 50 jours (ligne continue), 100 jours (ligne en
pointillé) dans des cas de paludisme :
G. clinique
H. grave
I. entrainant la mort
Les variables qui n'ont pas été estimées sont fixées au niveau de référence comme définit dans le Tableau 2.
G. clinique
H. grave
I. entrainant la mort
Les variables qui n'ont pas été estimées sont fixées au niveau de référence comme définit dans le Tableau 2.
Graphique 6 : Infections évitées pour 1000 individus et sur 20 ans après la prescription d'une dose individuelle d'IPTi en fonction de l'âge et dans des cas de paludisme : A. aigu ; B. grave ; C. entrainant la mort
Nous simulons le nombre
d'infections évitées en faisant varier
l'importance du plan de vaccination. Les
modélisations suggèrent que l'espacement entre
les doses est important. Avec un plus grand nombre d'infections
évitées pour des doses prescrites à 4,
6 et 9 mois que pour des doses administrées à 4,
5 et 9 mois. Pour simplifier, nous montrons l'effet de l'âge
au moment du traitement en simulant les effets de l'injection d'une
dose unique (même si les infections
évitées sont inférieures par rapport
au traitement en 3 temps). Le modèle montre qu'une dose
unique de sulphadoxine-pyriméthamine a un impact
bénéfique quel que soit le nombre de
piqûres infectantes et l'âge
(jusqu'à 24 mois). C'est à 5 mois qu'un maximum
de cas aigus et de décès sont
évités pour une dose unique et pour des
intensités de transmission
élévées et
modérées, mais il n'y a pas de pics observables
au cours des 24 premiers mois dans le cas d'un taux de transmission
faible (Graphique 6). En ce qui concerne les infections graves, on peut
observer deux pics avec un taux de transmission fort à
modéré. Ces pics réflètent
un transfert entre 2 types de paludismes graves dans le
modèle. À un âge
précoce, la majorité des infections graves
évitées sont dûes à une
infection aigue en conjonction avec une autre maladie, et à
un âge plus avancé, ce sont les maladies
parasitaires qui dominent. Avec une simple dose à un
âge plus avancé, il y a plus de cas
évités à des taux de transmission
modérés. Lorsque ce taux est faible, il a
été proposé que les doses
administrées à un âge plus
avancé évitent le plus grand nombre d'infections,
et nos prévisions sont en accords avec celà.
Cependant, ce résultat est très incertain dans
nos prévisions pour les taux de transmission faible du fait
de la diversité des effets.
Carré plein : taux d'inoculation entomologique (EIR) de 200 (nombre de piqûres infectantes qu’un individu subit chaque année)
Triangle vide : EIR = 21
Cercle vide : EIR = 6
Cercle plein : EIR = 1